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時隔半個世紀，飛船意外重返地球，駕駛者是名為萬磁王的高貴使者。他自稱由變種人創造者派遣，迅速與美國政府達成了協定，令人類與所有變種人決裂，并下令將他們趕盡殺絕。
在美軍長達五年的圍剿中，變種人傷亡慘重，幾乎滅族。連擁有不死之身的金剛狼也身負重傷，躲到德州一戶農家避難，憑著壯碩的肌肉、勾魂的眼神和百多年來練就的調情術，金剛狼順利將農家主人——機械控基佬泰迪熊迷得神魂顛倒，兩人順利勾搭上，在倉庫里徹夜纏綿。泰迪熊的大胡子好基友得知被戴了綠帽子，傷心欲絕，一怒之下打電話向政府告密。
中情局大軍殺到，對泰迪熊和女兒一番刑訊逼供，康復后的金剛狼憤然出手，將人類打得落花流水，在遠處助攻的萬磁王大意輕敵，只把泰迪熊的好基友燒成了烤串，一家人則被一名職業車手所救，來人操一口法國口音，江湖人稱“非常人販”，竟是女兒男友。泰迪熊對這段戀情十分反對，主要是對這么帥的小伙子竟是異性戀極度不滿。
逃出生天后，一行人與剩余的變種人會和，除了本系列的熟面孔大黃鴨，還包括年事已高、幽默感一流的尤達大師，在日本修煉忍術多年的白幽靈，以及時時刻刻都愛吐槽的死侍，他們本互相敵對，如今在共同的目標下聯合起來。
他們追查到，經政府秘密授權的史崔克公司，已經利用變種人的DNA，研制出了制造強化人的技術，企圖制造一支超級軍隊。為了完成這一目標，他們還需要一樣關鍵物品——宇宙魔方，最后一次出現是在二戰時期的北極冰海，他們在北極已經有所發現。
史崔克公司的老板脾氣暴躁，頤指氣使，自以為一切盡在掌握，但他不知道的是，作為重點實驗對象之一的紅骷髏，早已有叛變人類自立門戶的打算，并暗中控制了公司的所有試驗品。
變種人們闖進史崔克公司大鬧一通，作為報復，史崔克釋放出紅骷髏和冬兵追逐而來。激戰中萬磁王突然出現，將金剛狼定格后俘虜到飛船中。在那里，他向金剛狼表達了一見鐘情的愛意，不允許他與別人眉來眼去，但即使被萬磁王用鋼筋凌辱，金剛狼依然寧死不從。
稍后，泰迪熊一家與剩余的變種人潛入飛船，用在飛船上發現的光劍打退了一群暴風兵，救出了金剛狼。與此同時，史崔克已經得到宇宙魔方，移師到瓷器國展開新一輪研發。不料紅骷髏和強化人大軍發難，摧毀了基地。史崔克終于明白變種人的警告是對的，帶上宇宙魔方在香港逃竄。
遭遇過背叛的金剛狼心灰意冷，不愿再為人類而戰，泰迪熊給它看了一部電影《黑暗騎士》，見到蝙蝠俠遭受萬夫所指依然不改正義本色，金剛狼被他的精神深深打動，決定幫助人類。他乘坐藍色的警亭塔迪斯到了重慶，召喚出哥斯拉、摩斯拉、拉頓獸和王者基多拉，在獅子山下與強化人決戰，一舉剿滅了紅骷髏的部隊，連實力最強的冬兵也被原子吐息爆頭而死。
此時萬磁王發動了終極攻勢，依次舉起棒球場、足球場、籃球場、高爾夫球場砸向城市，令香港人民叫苦不迭：“好不容易從《環太平洋》、《風暴》撿了條命，這回又入火坑了，誰說香港是亞洲最安全的城市，站出來，我保證不打死你……”
就在萬磁王要從北京搬運鳥巢之際，金剛狼射出一顆治愈變種的子彈擊中了他。失去超能力的萬磁王落回地面，與金剛狼展開肉搏。一番銷魂惹火的肢體纏斗后，萬磁王被鋼爪撓中臉部：“啊，我英俊的臉，這可怎么見女粉絲……”。他掏出BB霜正要補妝，被金剛狼一爪子撕成了兩半。
遙遠的獅子山上，目睹這一切的紅骷髏揚天一笑：“我還會回來的”。隨即戴上一張面具，化成普通人的模樣，融入了游客流中。
泰迪熊一家團聚，基友相擁。金剛狼分開兩個手指，給人類留下美好祝福“生生不息，繁榮昌盛”，登上進取號飛船，向著造物主進發，去探索生命的起源。傳說那里有一個叫X教授的人，可以回答他的一切疑問。與此同時，旁白響起：
“宇宙，變種人最后的疆域……”
彩蛋釋疑：
電梯里出手相助的格斗高手是史蒂夫•羅杰斯，受神盾局派遣，在香港執行一項秘密任務，相關情節將在《復仇者聯盟2》中得到交代。
戴著墨鏡來了句“我靠”就被吸上天的，是托尼•斯塔克的私生子，名叫庚•斯塔克（Gang Stark），此后，痛失愛子的斯塔克對變種人充滿了憎恨，開始研發一種針對變種人的秘密武器：哨兵機器人。當然，這是《變形金剛5》的情節了。（文/方聿南）
